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12月5日至7日，2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會（ESMO Asia）在新加坡舉行，會議由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）主辦。中山大學(xué)腫瘤防治中心馬宇翔教授在會上口頭報(bào)告了貝達(dá)藥業(yè)靶向GARP/TGF-β復(fù)合物及PD-L1的三功能雙特異性抗體BPB-101在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的I期臨床研究結(jié)果。

△中山大學(xué)腫瘤防治中心馬宇翔教授作口頭報(bào)告

01研究背景

PD-1/PD-L1是當(dāng)前最重要的免疫治療靶點(diǎn)之一，但不少患者仍因腫瘤免疫抑制微環(huán)境而無法從治療中獲益。其中，TGF-β通路被認(rèn)為是導(dǎo)致免疫耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。研究顯示，同時(shí)阻斷PD-L1與TGF-β有望發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，是突破免疫治療瓶頸的重要方向[1-3]。BPB-101是全球首個同時(shí)靶向 GARP/TGF-β復(fù)合體、成熟的TGF-β及PD-L1 的三功能的雙特異性IgG1亞型人源化抗體，可解除腫瘤微環(huán)境TGF-β信號軸和PD-1/PD-L1信號軸的雙重免疫抑制，恢復(fù)并增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷功效，從而抑制腫瘤的生長和存活。在臨床前研究中，BPB-101展現(xiàn)出了優(yōu)秀的體內(nèi)外藥效活性、良好的藥代動力學(xué)及安全性[4]。本次大會公布的數(shù)據(jù)來自BPB-101在晚期實(shí)體瘤患者中的Ia期劑量遞增研究，主要評估其安全性、藥代動力學(xué)(PK)、藥效動力學(xué)(PD)及初步療效。

02研究方法

本研究是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的Ia期劑量遞增研究，共有4家國內(nèi)醫(yī)學(xué)中心參與，納入標(biāo)準(zhǔn)為年齡在18-75歲，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受、或無有效標(biāo)準(zhǔn)治療、ECOG PS 0-1的晚期實(shí)體瘤患者。入組患者接受遞增劑量的BPB-101治療（6 mg、20 mg、60 mg、200 mg、400 mg、800 mg、1200 mg和1800 mg），每3周給藥1次（Q3W），直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、無法耐受的毒性、或其他終止治療標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)是BPB-101在晚期實(shí)體瘤患者中的劑量限制性毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）和安全性，次要終點(diǎn)包括藥代動力學(xué)(PK)、藥效動力學(xué)(PD)和初步療效。 

03研究結(jié)果

2023年5月至2024年5月，共19例患者納入研究?；颊甙磩┝窟f增被分至多個劑量組：6 mg、20 mg、60 mg 各 1 例；200 mg、400 mg、1200 mg、1800 mg 各 3 例；800 mg 4 例。中位年齡為57.0歲（范圍：27-69歲）,其中65歲及以上患者占10.5%（2/19），非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為最常見腫瘤類型占42.1%（8/19），曾接受過免疫或靶向治療的患者占89.5%（17/19）。

截至2025年1月26日，安全性分析顯示，在全部19例患者中，未觀察到DLT，且MTD暫未達(dá)到。78.9%（15/19）的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中10.5%（2/19）的患者為≥3級TRAE。最常見的TRAE為輸液相關(guān)反應(yīng)（26.3%）和貧血（26.3%）。

PK分析顯示BPB-101在低劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出靶點(diǎn)介導(dǎo)的非線性藥代動力學(xué)特征，而在≥800 mg Q3W劑量下則表現(xiàn)出近似劑量比例增加。PK/PD分析顯示在所有接受≥1200 mg Q3W劑量治療的患者中，PD-L1受體占有率和TGF-β抑制率均達(dá)到最大值。

療效分析顯示在17例可評估療效的患者中，整體客觀緩解率（ORR）為5.9%（1/17），疾病控制率（DCR）為47.1%（8/17）。

04研究結(jié)論

BPB-101在晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出良好可控的安全性和初步抗腫瘤活性。基于安全性及PK/PD結(jié)果，研究暫定推薦II期劑量（RP2D）為1200 mg或1800 mg（Q3W）。其潛在的抗腫瘤活性值得在后續(xù)擴(kuò)展隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。

中山大學(xué)腫瘤防治中心馬宇翔表示，作為中國自主研發(fā)、全球首個同時(shí)靶向 GARP/TGF-β復(fù)合物、活化TGF-β及PD-L1 的三功能抗體，BPB-101 的Ia期結(jié)果具有重要的臨床探索價(jià)值。本研究在疾病負(fù)擔(dān)較重的晚期實(shí)體瘤患者中，展現(xiàn)出了良好的安全性、明確的PK/PD活性信號及初步抗腫瘤效果。作為創(chuàng)新型三功能抗體，BPB-101 有望突破傳統(tǒng)PD-1/PD-L1單抗的療效瓶頸，為晚期實(shí)體瘤患者，特別是TGF-β高表達(dá)人群帶來更精準(zhǔn)的治療方案。本研究的順利推進(jìn)，為后續(xù)擴(kuò)展隊(duì)列及II期驗(yàn)證奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，也為中國在創(chuàng)新型免疫治療領(lǐng)域貢獻(xiàn)了重要的臨床證據(jù)。

 參考文獻(xiàn)：

1. Gulley J L, Schlom J, Barcellos‐Hoff M H, et al. Dual inhibition of TGF‐β and PD‐L1: a novel approach to cancer treatment[J]. Molecular oncology, 2022, 16(11): 2117-2134.

2. Barlesi F, Isambert N, Felip E, et al. Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in patients with non-small cell lung cancer resistant or refractory to immune checkpoint inhibitors[J]. The oncologist, 2023, 28(3): 258-267.

3. Feng J, Tang D, Wang J, et al. SHR-1701, a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGFβ, for recurrent or metastatic cervical cancer: a clinical expansion cohort of a phase I study[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(24): 5297-5305.

4. Xu W, Xu J, Li P, et al. Discovery and preclinical evaluation of BPB-101: a novel triple functional bispecific antibody targeting GARP-TGF-β complex/SLC, free TGF-β and PD-L1[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15: 1479399.