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12月5日至7日，2025年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）在新加坡舉行，會議由歐洲腫瘤內科學會（ESMO）主辦。貝達藥業(yè)貝福替尼聯合埃克替尼一線治療晚期EGFR敏感突變非小細胞肺癌探索性研究亮相會議。本研究的主要研究者是天津醫(yī)科大學總醫(yī)院孟凡路教授和鐘殿勝教授。

01研究背景

在表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療中，靶向治療耐藥性的發(fā)展是治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的關鍵挑戰(zhàn)[1]。有初步研究表明，同時使用第一代和第三代TKIs可能推遲耐藥的發(fā)生[2,3]。貝福替尼（D-0316）是一種新型口服第三代EGFR-TKI，對EGFR敏感突變和T790M突變具有高選擇性，并已在此類人群中證明了療效[4]。因此，我們進行了這項研究，以評估貝福替尼聯合?？颂婺嶙鳛橐痪€治療在未經治療的EGFR突變型晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

02研究設計

這是一項前瞻性、開放標簽、單臂、II期研究（ChiCTR2300072650）。符合條件的年齡≥18歲，經組織學或細胞學確診為攜帶外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變的晚期初治NSCLC患者。在治療期間的基線、6周和12周收集連續(xù)血樣，以計算循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）清除率。入組患者接受貝福替尼聯合埃克替尼治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。貝福替尼起始劑量為每日一次75mg口服，如果在6周時未完成ctDNA清除，則劑量可增加至100mg；?？颂婺岬膭┝繛槊咳杖?25mg口服。主要終點是6周ctDNA清除率和12個月無進展生存（PFS）率；次要終點包括客觀緩解率（ORR）、總生存（OS）和安全性。

03研究結果

2023年8月至2024年12月，共納入24例患者?；颊叩闹形荒挲g為65.5歲（范圍36.0-76.0歲），且所有患者病理分期均為IV期。其中，11例患者基線有腦轉移。治療前，18例患者的ctDNA呈陽性，6例患者的ctDNA呈陰性。

共有23例（95.83%）患者至少接受了1次腫瘤評估。客觀緩解率（ORR）為86.96%，其中部分緩解（PR）20例；疾病控制率（DCR）為100%。對于11例腦轉移患者，其中10例可進行顱內腫瘤療效評估，2例達到完全緩解（CR），7例達到部分緩解（PR），顱內客觀緩解率為90%。其余1例患者腦轉移灶腫瘤體積較基線縮小。12個月無進展生存率（PFS）為100%。中位總生存期（OS）尚未達到。

23例患者在第6周完成了ctDNA的復查。在18例基線時ctDNA呈陽性的患者中，有13例（72.22%）轉為陰性。在第6周ctDNA呈陽性的5例患者中，1例患者的ctDNA豐度從36.01%降至0.11%，另1例患者的ctDNA豐度從45.92%降至0.11%。同時，對于第6周ctDNA呈陽性的5例患者，將貝福替尼的劑量從每日一次75毫克增加到每日一次100毫克。令人矚目的是，這5例患者在12周時均實現了ctDNA的完全清除，清除率達到100%。

5例患者（20.83%）發(fā)生治療相關不良事件（TRAEs），4例患者（16.67%）出現了≥3級不良事件。1例患者出現2級發(fā)熱和皮疹，4例患者出現3級不良事件，包括天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、嘔吐、低鉀血癥及電解質紊亂、腦梗死和肺栓塞。

04結論

本研究初步展示了一線貝福替尼聯合?？颂婺嵩贓GFR突變的晚期非小細胞肺癌中的可行性和療效。這是首個根據血漿ctDNA是否已清除來調整TKIs劑量的臨床研究。結果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性、較高的ctDNA清除率以及良好的安全性特征。

參考文獻：

1. Passaro A, et al. Nat Cancer. 2021 Apr;2(4):377-391.

2. Recondo, G., et al. Nat Rev Clin Oncol 15, 694–708 (2018).

3. Ramalingam, et al. J. Clin. Oncol. 36, 841–849 (2018).

4. Jian H, et al. The Oncologist, 2022, 27(3): 163-e213.